免疫療法治療癌症可靠嗎?

原來能治愈黑色素瘤 T 細胞這么猛!

黑色素瘤患者如何治愈?那些奇跡般逆轉黑色素瘤的治愈患者有什么特點?免疫治療副作用你能複制這個奇跡嗎?

近日，來自中國國際社會頂尖學術論文期刊《Cell》的一篇文章打開了冰山一角!研究工作人員發現被TIL細胞回輸治愈的晚期黑色素瘤患者進行體內主要存在這樣一種通過超級T細胞，這種T細胞能同時可以識別方法多種方式不同的腫瘤組織相關抗原，並具有超強的癌細胞識別管理能力，能夠對體內的癌細胞施行最深刻的根除!甚至對其它癌種的癌細胞也有風險識別問題能力!

7月25日，主流雜志《細胞》在線發表了2023年的一篇文章，作者是安德魯 · K · 西維爾(通訊作者)和他的團隊的文章《在成功的癌症免疫治療中，通過單個的 T 細胞受體靶向多種腫瘤相關抗原》。

在癌症治療中，一些癌症患者可以通過免疫療法治愈。在這種機制中，細胞毒性T淋巴細胞(CTL)被用作癌症的免疫療法。細胞毒性T淋巴細胞是殺死癌細胞最強的T細胞，但其識別能力取決於人類白細胞抗原I類(HLA-I)和T細胞受體(TCRs)的呈遞途徑。簡而言之，如果T細胞表面的受體能夠通過HLA-I識別更多腫瘤相關抗原呈遞的短肽，那么理論上CTL細胞是可以被激活並殺死癌細胞的。

潛在的邏輯是腫瘤抗原-抗原呈遞-受體結合(T 細胞識別癌細胞)-殺死癌細胞。

眾所周知的免疫檢查點抑制劑(PD1、CTLA4、LAG3等。)和免疫細胞回輸(TILs)都旨在最終增強CTL殺死癌細胞的能力。其中，黑色素瘤是受影響最大的腫瘤，越來越多的患者通過這種療法治愈。然而，已經成功治愈的癌症患者中T細胞靶向的腫瘤抗原和表位仍不清楚。

本文主要通過對一位經TIL細胞以及治療已治愈十多年的四期黑色素瘤患者(患者信息編號MM909.24)進行控制體內T細胞因子分析，研究我們為什么他可以有效實現企業長久治愈。該患者是男性，56歲，曾在丹麥哥本哈根大學中國醫院的國家對於癌症相關免疫系統治療服務中心(CCIT)接受了TIL細胞具有治療(NCT00937625)的臨床應用試驗，接受了不同劑量為百億級的自體TIL細胞回輸。

研究人員通過開發一個名為 CANTiGEN 的平台對他進行了研究，這是一個令人驚訝的發現: 治愈的患者之前已經篩選了一個單一的腫瘤反應性 T 細胞克隆(TCR)用於輸血，該克隆能夠識別三種不同的腫瘤相關抗原(TAA) ，通過多種方式來殺死黑色素瘤癌細胞。先前的研究表明，單個 t 細胞克隆只能識別一類腫瘤相關抗原(類間關系)。更令人驚訝的是，這個病人的原始細胞不僅對病人自己的黑色素瘤細胞有反應，而且對其他表達 HLA 某種02:01的黑色素瘤細胞系也有反應，只要腫瘤細胞表達 HLA 某種02:01(最常見的腫瘤抗原呈遞機制) ，它甚至可以對其他不是黑色素瘤的癌症有反應。

最後，研究小組發現，從患者的TIL中分離出的T細胞克隆的亞型，包括MEL8、MEL11、MEL25和MEL31，通過單個T細胞克隆(TCR)識別各種腫瘤抗原。單個TCR實際上可以通過癌細胞表面固定亞型的HLA識別多種腫瘤相關抗原(即一對多)。

作者還發現，可以識別多種腫瘤相關抗原表位的 TCR 可能比一般的單特異性 TCR 對表達多種抗原的癌細胞更敏感，此外，通過單一 TCR 識別多種腫瘤相關抗原可能限制癌症免疫逃逸。由於以前的研究發現，抗原丟失是免疫治療中的一個難題，因此可能發生 CAR-T，TCR-T 等最先進的治療方法，因為癌細胞主動失去這種單一抗原，使治療失去目標，從而導致治療失敗!而且，與只針對單一抗原的普通 T 細胞相比，同時針對多種抗原的多方面手更難逃脫癌症。這可能是治愈晚期癌症患者的一個重要因素。

除了在已經治愈的黑色素瘤患者中發現的這種獨特現象，研究人員甚至在正常人的外周血中也發現了這種類似的“萬能”T細胞，盡管比例很小。所以這種現象可能在T細胞免疫中普遍存在，這也提供了T細胞高度交叉反應的另一種進化理論，即魔高一尺道高一丈，癌細胞可以進化，T細胞也可以進化。不管癌細胞怎么進化，T細胞都可以拼命咬它!