免疫治療是什麼？

免疫治療，作為近年來腫瘤學領域最具革命性的突破之一，其核心概念並非直接攻擊癌細胞，而是透過調動或增強患者自身的免疫系統來識別和摧毀腫瘤。傳統的化療和放射治療猶如無差別轟炸，在殺死癌細胞的同時也會損傷正常細胞。而免疫治療則更像是一場精準的「特種作戰」，旨在訓練和武裝人體內的免疫士兵，使其能夠更有效地鎖定並清除癌細胞。這種治療範式的轉變，為許多過去被視為難治的晚期癌症帶來了長期生存甚至治癒的可能性。對於腫瘤科醫生而言，理解免疫治療的基礎原理，是將其成功應用於臨床實踐的關鍵第一步。

免疫系統在抗癌中的作用

人體的免疫系統是一個精密而複雜的防禦網絡，其主要功能是識別並清除外來病原體（如細菌、病毒）以及體內異常的細胞，其中就包括癌細胞。這個過程主要依賴於免疫細胞，特別是T細胞。在理想情況下，當正常細胞發生癌變時，其表面會呈現出不同於正常細胞的抗原（可視為「異常標記」）。樹突狀細胞等抗原呈遞細胞會捕捉這些抗原，並將其「展示」給T細胞，從而激活T細胞對癌細胞發動攻擊。然而，癌細胞非常狡猾，它們發展出多種「免疫逃逸」機制來躲避追殺。例如，某些癌細胞會大量表達一種稱為PD-L1的蛋白，當PD-L1與T細胞表面的PD-1受體結合時，會向T細胞傳遞一個「停止攻擊」的抑制信號，使T細胞進入功能失活狀態，從而讓腫瘤在免疫系統的眼皮底下生長。免疫治療的許多策略，正是為了打破這些癌細胞設下的「煞車」或偽裝，重新激活免疫系統的攻擊能力。

免疫治療的不同類型

目前，臨床上應用最廣泛的免疫治療主要分為以下幾類：

• 免疫檢查點抑制劑： 這是當前免疫治療的主流。如同前述，它們的作用是阻斷癌細胞用來抑制T細胞的「煞車」信號通路。常見的藥物靶點包括PD-1/PD-L1和CTLA-4。例如，Pembrolizumab（Keytruda）和Nivolumab（Opdivo）就是針對PD-1的抑制劑。這類藥物猶如解除了T細胞的「手銬」，讓其恢復戰鬥力。根據香港醫院管理局的數據，自相關藥物引入後，晚期非小細胞肺癌和黑色素瘤患者的生存期得到了顯著改善。
• 細胞療法： 這是一種更為個體化的「活體藥物」。其中最著名的是CAR-T細胞療法。醫生會從患者體內提取T細胞，在實驗室中通過基因工程技術，為這些T細胞裝上一個能特異性識別癌細胞表面抗原的「導航雷達」（嵌合抗原受體，CAR），再將大量擴增後的這些「超級戰士」回輸到患者體內，對癌細胞進行精準且猛烈的攻擊。目前主要用於某些B細胞淋巴瘤和白血病。
• 溶瘤病毒： 這是一種利用經過基因改造的病毒選擇性地感染並在癌細胞內複製，最終導致癌細胞裂解死亡的療法。病毒裂解癌細胞的過程會釋放出大量的腫瘤抗原，進一步激發身體的免疫反應，起到「一石二鳥」的效果。雖然目前應用不如前兩者廣泛，但也是一個充滿潛力的研究方向。

腫瘤科醫生在為患者制定治療方案時，需要根據癌症類型、生物標記物狀態、患者整體健康狀況以及不同免疫治療機制的特點，進行綜合評估與選擇。

免疫治療在腫瘤科的應用現況

免疫治療已從早期的臨床試驗，迅速發展成為腫瘤科日常治療中不可或缺的一部分。其應用範圍不斷擴大，從晚期癌症的後線治療，逐漸前移到一線甚至輔助/新輔助治療。然而，並非所有癌症患者都能從中同等受益，其療效存在顯著的異質性。這要求腫瘤科醫生必須具備精準的判斷力，以識別最有可能獲益的患者群體。

哪些癌症類型對免疫治療反應較好？

免疫治療的療效與腫瘤的「免疫原性」密切相關，即腫瘤能否被免疫系統有效識別。通常，具有以下特徵的癌症反應較好：

• 高腫瘤突變負荷（TMB）： 腫瘤細胞基因突變越多，產生異常蛋白（新抗原）的可能性就越大，越容易被免疫系統識別為「外來者」。因此，因長期暴露於致癌物（如吸煙、紫外線）而導致基因突變眾多的癌症，如非小細胞肺癌（尤其是肺鱗癌）和黑色素瘤，對免疫檢查點抑制劑的反應率相對較高。香港的臨床數據顯示，在PD-L1高表達的晚期非小細胞肺癌患者中，使用免疫檢查點抑制劑作為一線治療，其中位總生存期可超過2年，遠優於傳統化療。
• 微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）： 這類腫瘤由於DNA修復機制失靈，會累積大量基因突變，具有很強的免疫原性。MSI-H/dMMR狀態可見於多種實體瘤，如結直腸癌、子宮內膜癌、胃癌等。針對這類患者，免疫治療已成為不分癌種的標準治療方案。
• 特定癌症類型： 除了上述，腎細胞癌、尿路上皮癌、頭頸部鱗狀細胞癌、霍奇金淋巴瘤等，也已被證實能從免疫治療中獲得明確的生存獲益。

腫瘤科醫生在決定是否使用免疫治療前，通常會借助生物標記物檢測，如PD-L1免疫組化染色、TMB或MSI檢測，來評估患者獲益的可能性，實現更精準的治療。

免疫治療作為一線或二線治療的考量

將免疫治療置於治療序列的哪個位置，是一個複雜的臨床決策。作為一線治療，其優勢在於讓患者儘早接觸到可能帶來長期生存獲益的療法，避免因前期化療等治療導致體能狀態下降，從而失去使用免疫治療的機會。許多大型臨床試驗（如KEYNOTE-024、IMpower150）已證實，對於PD-L1高表達的晚期非小細胞肺癌患者，單藥免疫治療或免疫聯合化療的療效顯著優於單純化療。然而，作為一線治療也意味著所有患者，包括那些可能對免疫治療無效的患者，都將首先接受此治療，可能延誤其他有效治療的時機，並承受不必要的經濟負擔和潛在副作用風險。作為二線或後線治療，則適用於一線傳統治療失敗的患者。此時，免疫治療提供了一個重要的「救命」選擇。腫瘤科醫生需要綜合考量癌症類型、生物標記物水平、疾病負荷、患者症狀、體能狀態、合併症以及藥物可及性（包括費用和保險覆蓋）等多方面因素，與患者及家屬充分溝通後，制定個體化的治療策略。

免疫治療的優點與缺點

免疫治療的出現重塑了腫瘤治療的格局，但其獨特的作用機制也帶來了有別於傳統治療的優點與挑戰。全面、客觀地認識這些特點，對於醫患雙方都至關重要。

優點：長期控制、記憶效應

免疫治療最引人注目的優勢在於其可能帶來的「長期生存拖尾效應」。傳統化療或靶向治療一旦停藥，腫瘤往往會快速復發或進展。而免疫治療一旦起效，被重新激活的免疫系統（特別是具有記憶功能的T細胞）能夠持續監視並清除殘存或新出現的癌細胞，從而實現長期的疾病控制，甚至臨床治癒。在黑色素瘤和晚期肺癌的長期隨訪數據中，可以看到一部分患者（約20-30%）在停藥多年後依然無病生存，生存曲線出現「平台期」，這是傳統治療難以企及的目標。這種「記憶效應」模擬了免疫系統對抗感染後的長期保護，是免疫治療區別於其他療法的核心優勢。對於腫瘤科醫生而言，見證患者獲得長期、高質量的生存，是工作中最大的成就與欣慰。

缺點：免疫相關不良反應、反應率、費用

然而，免疫治療並非完美，其缺點同樣明顯：

• 免疫相關不良反應（irAEs）： 這是免疫治療最獨特且需要高度警惕的缺點。由於被激活的免疫系統可能「敵我不分」，攻擊正常的組織和器官，導致一系列炎症反應。irAEs可影響幾乎任何器官，如皮膚（皮疹、瘙癢）、腸道（結腸炎、腹瀉）、內分泌腺體（甲狀腺炎、垂體炎）、肝臟（肝炎）、肺部（肺炎）等。雖然大多數irAEs程度較輕且可逆，但少數可能危及生命（如重症心肌炎、肺炎）。
• 反應率有限： 免疫治療並非對所有患者有效。單藥免疫檢查點抑制劑在大多數實體瘤中的客觀緩解率通常在15%-40%之間，這意味著相當一部分患者無法從中獲益。如何提高反應率、克服原發性和繼發性耐藥，是當前研究的重點。
• 高昂的費用： 免疫治療藥物研發成本極高，導致其價格昂貴。在香港，一個療程的免疫治療藥物費用動輒數十萬港元。儘管部分藥物已納入香港醫院管理局的藥物名冊或安全網，並有慈善援助計劃，但對於許多患者家庭而言，經濟負擔仍然沉重。腫瘤科醫生在處方時，必須將經濟毒性作為一個重要的考量因素。

免疫相關不良反應的管理

有效識別和管理irAEs，是免疫治療成功與否的關鍵環節，也是腫瘤科醫生專業能力的重要體現。irAEs的發生時間、嚴重程度和表現形式千變萬化，需要一套系統性的監測和處理流程。

常見的irAEs及其處理方式

irAEs的管理遵循「早期識別、及時干預、分級處理」的原則。以下是幾種常見irAEs的概述：

重要的是，許多irAEs在早期症狀輕微，患者可能誤以為是普通不適而忽略。因此，患者教育至關重要。

腫瘤科醫生如何監測和處理irAEs

腫瘤科醫生在irAEs管理中扮演著核心角色。首先，在治療開始前，醫生會對患者進行全面評估，了解其是否有潛在的自體免疫疾病史或其他高危因素。治療開始後，建立嚴密的隨訪監測體系是常規：

• 定期隨訪與檢查： 要求患者定期返院，不僅評估療效，更重點詢問有無新發症狀。常規進行血常規、肝腎功能、甲狀腺功能、腎上腺皮質激素等血液檢查，必要時進行影像學檢查（如懷疑肺炎時做胸部CT）。
• 患者教育與溝通： 醫生和護理團隊會向患者及家屬詳細說明可能出現的irAEs症狀，並提供緊急聯絡方式。強調「有任何不適，立即報告」的原則，絕不拖延。
• 多學科團隊合作： 當出現嚴重或複雜的irAEs時，腫瘤科醫生會及時啟動多學科會診，邀請相關專科醫生（如皮膚科、胃腸科、內分泌科、風濕免疫科、呼吸科）共同參與診治。例如，處理重症免疫性肺炎時，需要呼吸科醫生協助進行支氣管鏡等檢查以排除感染，並共同制定免疫抑制方案。
• 治療調整： 根據irAEs的嚴重程度（通常採用1-4級分級），醫生會決定是繼續治療、暫停治療還是永久停用免疫藥物。同時，皮質類固醇是處理大多數中重度irAEs的基石藥物，需要根據反應逐步減量，避免快速停藥導致反彈。

通過上述系統化管理，絕大多數irAEs可以得到有效控制，使患者能夠安全地繼續接受或重新啟動免疫治療。

免疫治療的未來發展趨勢

儘管免疫治療已取得巨大成功，但科學家和臨床醫生並未止步。當前的研究正朝著提高療效、擴大受益人群、降低毒性以及實現真正個體化的方向深入發展。

新型免疫治療策略

為了克服現有免疫治療的局限性，多種新策略正在湧現：

• 雙特異性抗體： 這類藥物如同「雙頭龍」，一端結合T細胞表面的CD3受體，另一端特異性結合腫瘤細胞表面的抗原。它能將T細胞直接「招募」到腫瘤細胞身邊，強制激活T細胞對腫瘤進行殺傷，而不完全依賴於T細胞自身的預先激活狀態。這為那些對免疫檢查點抑制劑無效的「冷腫瘤」提供了新的治療思路。
• 下一代CAR-T細胞療法： 現有CAR-T在實體瘤中療效有限，主要障礙包括腫瘤微環境的免疫抑制、CAR-T細胞難以浸潤腫瘤組織以及靶抗原異質性等。新一代的CAR-T正在嘗試整合多種功能，例如：裝配能分泌免疫刺激因子的「武裝型CAR-T」、同時靶向兩個抗原以減少抗原逃逸的「雙靶點CAR-T」、以及利用基因編輯技術敲除T細胞內部的抑制信號（如PD-1基因）以增強其持久戰鬥力的「編輯型CAR-T」。這些技術有望將CAR-T的成功從血液腫瘤擴展到更廣闊的實體瘤領域。

個體化免疫治療：根據患者基因和腫瘤特徵選擇治療方案

未來免疫治療的理想模式是「量體裁衣」。這意味著腫瘤科醫生將不再僅僅依賴於單一的PD-L1檢測，而是基於對患者腫瘤基因組、轉錄組、蛋白組以及腫瘤微環境免疫狀態的全面分析，來預測最有效的免疫治療組合。例如：

• 新抗原疫苗： 通過對患者腫瘤進行基因測序，找出其特有的突變新抗原，然後合成針對這些新抗原的個體化疫苗，用以激活特異性T細胞反應。這是一種高度個體化的主動免疫療法。
• 生物標記物指導的聯合治療： 通過分析腫瘤的免疫分型（如「炎症型」、「免疫排斥型」、「免疫沙漠型」），為不同類型的患者選擇不同的聯合策略。對於「免疫沙漠型」腫瘤，可能需要先使用化療、放療或靶向藥物來改變腫瘤微環境，增加免疫細胞浸潤，再聯合免疫治療，即所謂的「將冷腫瘤變熱」。
• 液體活檢動態監測： 通過定期檢測血液中的循環腫瘤DNA（ctDNA），可以實時監測治療反應、早期發現耐藥，並及時調整治療方案。當ctDNA水平在治療早期迅速下降或清零時，往往預示著更好的長期預後。

這些前沿發展將使免疫治療變得更加精準和智能。腫瘤科醫生需要不斷更新知識，掌握多組學數據的解讀能力，並與生物信息學家緊密合作，才能將這些複雜的個體化方案成功應用於臨床，造福更多患者。

免疫治療為腫瘤科帶來希望，但也需要謹慎使用和管理

綜上所述，免疫治療無疑是腫瘤學史上的一座里程碑，它為無數晚期癌症患者點燃了長期生存甚至治癒的希望之光。其通過調動人體自身防禦力量對抗癌症的理念，代表著一種更符合生物學規律的治療方向。從免疫檢查點抑制劑的廣泛應用，到CAR-T細胞療法的驚豔表現，再到層出不窮的新型策略，這個領域正以前所未有的速度革新。然而，光芒之下亦有陰影。免疫治療獨特的副作用譜系、有限的整體反應率以及高昂的費用，構成了其在臨床實踐中必須面對的現實挑戰。這對腫瘤科醫生提出了更高的要求：不僅要精通藥物機制和適應症，更要成為管理免疫相關不良反應的專家，並在療效、毒性和經濟成本之間為每位患者尋求最佳平衡點。未來，隨著個體化醫療和新型聯合策略的發展，免疫治療的潛力將被進一步挖掘。但無論技術如何進步，以患者為中心、謹慎評估、密切監測、多學科協作的核心原則不會改變。免疫治療的旅程才剛剛開始，它正在與手術、化療、放療、靶向治療深度融合，共同繪製一幅更為精準、有效的癌症治療藍圖，而腫瘤科醫生，正是這幅藍圖最重要的執筆者與實踐者。